Linfoistiocitosi Emofagocitica


Cosa sono i disordini istiocitari e come sono classificati?

I disordini istiocitari sono un gruppo di malattie causate dalla produzione eccessiva di cellule conosciute come istiociti. Essi includono un’ampia varietà di condizioni che interessano sia i bambini che gli adulti e sono classificati in tre gruppi in base al tipo di istiociti coinvolti:

Il primo gruppo è rappresentato da un disordine delle cellule dendritiche, e la malattia più comune in questo gruppo è l’istiocitosi a cellule di Langerhans. Sono incluse anche patologie più rare, come lo xantogranuloma giovanile (JXG) e la malattia di Erdheim Chester.

Il secondo gruppo è rappresentato da un disordine dei macrofagi ed include principalmente la Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH) e la malattia di Rosai-Dorfman.

Il terzo gruppo è rappresentato da una istiocitosi maligna e include alcuni tipi di leucemie e tumori.

Cos’è la Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH)?

Con il termine di Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH) si identificano un gruppo di disordini legati alla attivazione/proliferazione incontrollata dei macrofagi, un tipo di globuli bianchi che hanno il compito di partecipare nella difesa dell’organismo contro agenti estranei.

Quali sono le forme di HLH?

La HLH può essere sia acquisita (HLH secondaria, sHLH) che ereditaria (Linfoistiocitosi Emofagocitica familiare, FHL o FHLH).

La HLH secondaria può essere scatenata da vaccinazioni, infezioni virali come Epstein-Barr, cytomegalovirus, herpes virus, o altre malattie sottostanti come un tumore.

La diagnosi differenziale tra le due forme è genetica anche se in un 30% circa di pazienti non è documentabile alcuna alterazione molecolare. In questi ultimi casi è quindi importante la storia familiare e la storia personale del bambino per distinguere una forma familiare da una secondaria.

Come si manifesta la HLH?

Nel 70% dei casi i sintomi compaiono nel primo anno di vita. I più comuni sono febbre intermittente e ingrandimento progressivo di fegato e milza. Il rigonfiamento dei linfonodi, l’ittero e le manifestazioni cutanee (esantema maculo-papulare) sono meno frequenti. Sintomi da riferire a un interessamento del sistema nervoso centrale, quali irritabilità, convulsioni, deficit dei nervi cranici, instabilità motoria, rigidità nucale e segni aspecifici di ipertensione endocranica (mal di testa, vomito), sono diagnosticati nel 35-40% dei pazienti. Comuni reperti di laboratorio sono rappresentati da alterazioni dell’emocromo (in particolare riduzione del numero di piastrine), aumento dei trigliceridi, riduzione del fibrinogeno. Tipica della malattia è una riduzione della funzionalità delle cellule Natural Killer (NK), grandi linfociti granulari in grado di uccidere direttamente le cellule bersaglio.

Quali sono i criteri diagnostici della HLH?

Le linee-guida per la diagnosi di Linfoistiocitosi Emofagocitica, inizialmente redatte nel 1991 e poi riviste nel protocollo di trattamento HLH-2004, prevedono che la diagnosi possa essere ipotizzata quando si presentano cinque degli otto criteri.

Criteri diagnostici iniziali:

Criteri clinici
febbre

aumento di dimensioni della milza (splenomegalia)

Criteri di laboratorio

riduzione del numero di cellule del sangue (citopenia), che coinvolge almeno due linee cellular

ipertrigliceridemia e/o ipofibrinogenemi

Criteri istopatologici

emofagocitosi nel midollo osseo o nella milza o nei linfonodi

Nuovi criteri diagnostici

bassa o assente attività delle cellule NK

ferritina ≥ 500 microgrammi/L

aumentati livelli del marker CD25 solubile (> 2400 U/ml)

In presenza di un familiare già affetto, la diagnosi di Linfoistiocitosi Emofagocitica è definitiva (la consanguineità parentale può suggerire la diagnosi stessa). La diagnosi di FHLH può anche essere basata su reperti molecolari, es. mutazioni dei geni PRF1, UNC13D e STX11

Esiste una cura per la HLH?

In assenza di trattamento, la Linfoistiocitosi Emofagocitica familiare è rapidamente fatale, con una sopravvivenza mediana di circa 2 mesi dall’esordio. La sopravvivenza a 5 anni è del 10% nei casi trattati con polichemioterapia e del 66% in quelli curati con trapianto di midollo osseo. Per il trattamento della HLH, non vi sono farmaci approvati; esistono raccomandazioni per la gestione della malattia e protocolli di trattamento nazionali e internazionali. E’ importante innanzitutto riconoscere la patologia e improntare tempestivamente non solo il trattamento della stessa ma anche adeguate terapie di supporto al paziente soprattutto nelle fasi iniziali. E’ pertanto indispensabile iniziare una terapia in “mani esperte”, prima che la patologia causi danni irreversibili e/o renda il trattamento meno efficace.

Quali sono le varie terapie/trattamenti comunemente usati nella HLH?

I pazienti affetti da HLH con un difetto genetico sottostante possono essere solamente trattati quando il sistema immunitario deficitario è sostituito da uno sano che è ciò che accade con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Alcuni casi di HLH secondaria possono risolversi spontaneamente o dopo trattamento della malattia sottostante. Altri pazienti sono curati con una combinazione di chemioterapia (VP-16, metotrexate), immunoterapia (ATG, ciclosporina) e steroidi. Ogni infezione scatenante deve essere trattata con i famaci antimicrobici appropriati. I pazienti con HLH persistente o ricorrente richiedono, inoltre, un trapianto di cellule ematopoietiche per la guarigione definitiva. Di recente, partendo dall’ipotesi che l’interferon-gamma (IFN-gamma) svolga un ruolo centrale nello sviluppo dell’HLH, è stato avviato un trial clinico con l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza dell’anticorpo anti-IFN nella terapia delle linfoistiocitosi.

Cos’è la MAS (sindrome da attivazione macrofagica)?

La sindrome da attivazione macrofagica è una malattia grave causata dalla produzione eccessiva di una linea di globuli bianchi, chiamati cellule T e macrofagi. La MAS è molto simile alla Linfoistiocitosi Emofagocitica familiare (FHLH) e associata ai virus (HLH). Non è ancora stata determinata l’esatta relazione tra la MAS e la HLH, sebbene alcuni ricercatori credano che la MAS sia un disordine secondario alla HLH. Il termine è tipicamente utilizzato per la sindrome HLH-simile che può manifestarsi nei pazienti con artrite sistemica ad insorgenza giovanile.