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HLH e Sepsi: un nuovo articolo mette in luce l’importanza delle cellule T (CD8+)

Malatirari

L’attenzione per questa patologia

In un blog dell’anno scorso ci siamo occupati della HLH e delle somiglianze e /o differenze con la Sepsi (blog febbraio 2020). Perché questa attenzione per queste due patologie?
L’interesse è determinato dal fatto che sia la HLH che la Sepsi sono caratterizzate da una iper-infiammazione clinicamente sovrapponibile e di conseguenza difficilmente distinguibile.
Da ciò possono sorgere dubbi diagnostici che possono inficiare la precocità del trattamento terapeutico delle due malattie. Il blog del 2020 ha preso in considerazione l’articolo di Machowicz et al. (1) che è stato fondamentale, in quanto ha individuato delle caratteristiche cliniche specifiche per l’HLH, che consentivano la loro differenziazione. Era emerso infatti che, oltre ad alcuni parametri ematochimici, il profilo citochinico, ed in particolare quello dell’interferone gamma (IFN-g), permetteva di stabilire una diagnosi differenziale delle due sindromi.

I risultati dello studio del Cincinnati Children’s Hospital

A distanza di qualche anno il gruppo diretto da Michael Jordan, del Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, USA, riporta l’attenzione sulle diversità delle due malattie iper-infiammatorie partendo da alcune osservazioni cliniche in pazienti affetti da HLH o da Sepsi (2). I risultati pubblicati recentemente sulla prestigiosa rivista “Blood” hanno messo in luce l’iper-attivavazione di una specifica classe di linfociti T nei pazienti HLH, che è assente in quelli affetti da Sepsi. L’attenzione dei ricercatori è stata attirata da un sottogruppo di linfociti T chiamati CD8+ e tra questi, quelli che esprimono due marcatori di superficie: CD38high, HLA-DR+. Queste cellule oltre ad avere un fenotipo di cellule T dette “della memoria” e cioè in grado di proliferare e dare risposta immunitaria secondaria, producono e rilasciano IFN-g e TNF-a. Questo risultato riafferma il ruolo fondamentale dell’IFN-g e corrobora i dati pubblicati da Machowicz et al.

Altra informazione fondamentale dell’articolo è che le cellule CD38high/HLA-DR+ non sono state trovate solo a livello del sangue periferico ma anche in altri tessuti come il liquido cerebrospinale, i linfonodi e nel midollo spinale. Inoltre, il loro numero diminuisce in seguito al trattamento della HLH, e correla con la riduzione dei sintomi della HLH. Questo significa che i linfociti T CD38high/HLA-DR+ sono responsabili della sintomatologia e sono causativi della HLH. Infine, quando si utilizza come marcatore la percentuale dello 0,7% di cellule CD8+/CD38high/HLA-DR1 del sangue, si può distinguere la HLH dalla Sepsi precoce grave, con una sensibilità del 100% e una specificità dell’89%.

L’importanza delle cellule T

Questo risultato è di grande importanza per i pazienti affetti dall’iper-infiammazione in fase acuta. Infatti una semplice analisi del sangue permette di valutare le proporzioni delle cellule T di tipo CD8+/CD38high/HLA-DR1 e consentire così una differenziazione rapida e accurata della HLH dalla Sepsi. Inoltre questo dato è rilevante per i trattamenti terapeutici di “prima linea” della HLH, come l’etoposide in combinazione con il desametasone o l’anti-globulina timocitica. Questi agenti infatti bloccano l’attività infiammatoria mediata da citochine dei linfociti T in modo ampio e quindi adatti a ridurre l’iper-infiammazione in entrambe le malattie, mentre l’aggiunta di inibitori della via di segnale JAK-STAT attiva nei CD8+, potrebbero essere decisivi per il trattamento specifico della HLH.

La necessità di ulteriori ricerche sul tema

Alla luce di questi dati è fondamentale una valutazione clinica più ampia che possa confermare il dato fornito da questo studio. È inoltre auspicabile un ampiamento delle ricerche scientifiche sul ruolo della molecola HLA-DR1 nei linfociti di tipo T (CD8+). Infatti in un articolo Ammann et al. (3), mostra percentuali elevate di cellule T esprimenti il recettore HLA-DR1 in pazienti con HLH primaria o con HLH secondaria attivata da infezioni virale ma non in quelli che soffrono di MAS. Sarebbe quindi interessante verificare se differenze nell’espressione HLA-DR sulle cellule T, possano individuare, in base al tipo di infezione virale, sottogruppi distinti di pazienti con HLH secondaria I risultati riportati dal gruppo di Cincinnati confermano che l'attivazione delle cellule T è una caratteristica centrale dell’HLH e gettano le basi per una esplorazione più specifica delle cause dell’HLH secondaria.

Fonti

1. Machowicz R, Janka G, Wiktor-Jedrzejczak W. Similar but not the same: Differential diagnosis of HLH and sepsis. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;114:1–12.
2. Chaturvedi V, Marsh RA, Zoref-Lorenz A, et al. T-cell activation profiles distinguish hemo- phagocytic lymphohistiocytosis and early sepsis. Blood. 2021;137(17):2337-2346.
3. Ammann S, Lehmberg K, Zur Stadt U, et al; HLH study of the GPOH. Primary and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis have different patterns of T-cell activation, differentiation and repertoire. Eur J Immunol. 2017;47(2):364-373,

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