Quarto classificato

Il Dr. Liston è group leader al Center for Brain & Disease Research, e al Dipartimento di Microbiologia e Immunologia, dell’Università di Leuven, Belgio. L’articolo presentato si intitola “IFN-γ and CD25 drive distinct pathologic features during hemophagocytic lymphohistiocytosis” ed è stato pubblicato in J Allergy Clin Immunol.

La ricerca del Dr Liston ed il suo gruppo si è focalizzata sull’IFN-γ, per svelare il ruolo di questa citochina nella patologia dell’HLH. Si suppone infatti che l’eccessiva produzione di IFN-γ sia fondamentale nel determinare gli effetti ematologici e infiammatori dell’HLH.

In realtà ci sono evidenze sperimentali che suggeriscono delle spiegazioni diverse.

Nel modello murino per la HLH, l’infezione virale provoca l’aumento di IFN-γ prodotto dai linfociti T citotossici CD8+, ma anche una massiccia espressione sulla loro superficie del recettore per IL-2 (IL2R o CD25). Inoltre si osserva una drastica diminuzione dei linfociti T regolatori (Treg), che impedisce di compiere correttamente la loro funzione di “pompiere” e spegnere l’infiammazione. Quest’ultima osservazione spiegherebbe come mai l’infiammazione nella HLH rimanga attiva a lungo.

Per indagare il ruolo di altre citochine nell’HLH, i ricercatori hanno utilizzato tre diversi modelli sperimentali di topi in cui i geni per la perforina, IFN-γ, e del CD25 non funzionano. Il primo modello è lo stesso utilizzato da Dr.ssa Albeituni, e che mima HLH primaria. Il secondo è un topo modificato incapace di produrre IFN-γ, ed infine il terzo essendo un incrocio tra i primi due modelli di topo, può ammalarsi di HLH ma in assenza di IFN-γ. Confrontando i tre modelli murini in condizione di infezione virale, ossia di HLH attiva, i ricercatori hanno dimostrato che nella HLH dei topi modello, gli effetti ematologici (numero basso di globuli rossi, emoglobina e ematocrito) –evidenti anche nei pazienti- sono dipendenti dall’IFN-γ. Al contrario le caratteristiche immunologiche che contraddistinguono l’HLH come l’attivazione delle CD8+T, l’espressione elevata del recettore per IL2 (CD25) e collasso del numero di linfociti T regolatori (Treg) sono indipendenti dall’IFN-γ.

A supporto di questa evidenza scientifica, il Dr Liston e i suoi ricercatori hanno identificato un individuo in cui il recettore dell’IFN-γ non funzionava e che presentava diversi aspetti immunologici dell’HLH comparsa dopo una infezione virale. In altre parole, questo individuo manifestava sintomi immunologici dell’HLH in assenza dell’IFN-γ suggerendo che questa citochina non è la causa delle caratteristiche immunologiche della malattia. Anche nell’uomo quindi si confermano i risultati ottenuti nel modello animale.

Il dato sorprendente è stato ottenuto con un quarto modello animale carente del CD25. I ricercatori paragonando i diversi modelli murini, hanno dimostrato che il sequestro di IL2 da parte dei CD8+ iper-attivati contribuisce agli effetti immunologici e patofisiologici che si osservano nella HLH, senza alterare le caratteristiche ematologiche (numero basso di globuli rossi, emoglobina e ematocrito). Questi risultati suggeriscono la presenza di una dicotomia in cui le manifestazioni ematologiche dipendano strettamente dall’IFN-γ mentre quelle immunologiche sono indipendenti dall’IFN-γ. Al contrario, gli effetti immunologici causati dall’eccessiva attivazione delle cellule T CD8+ durante l’infiammazione, dipendono dalla citochina IL2 e dal suo recettore (CD25). Questo potrebbe diventare in futuro un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento HLH.

Alla luce di queste evidenze sperimentali, gli studi clinici in corso con l’anticorpo dall’IFN-γ (Emapalumab) in pazienti con HLH mostreranno un effetto positivo sull’anemia, ma potrebbero evidenziare l’inefficacia come mono-terapia, per curare gli aspetti infiammatori per cui si richiede un diverso approccio.

 

Articolo:

Humblet-Baron S, Franckaert D, Dooley J, Ailal F, Bousfiha A, Deswarte C, Oleaga-Quintas C, Casanova JL, Bustamante J, Liston A. IFN-γ and CD25 drive distinct pathologic features during hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Allergy Clin Immunol. 2019 Jun;143(6):2215-2226.e7.

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