La ricerca

Piano strategico di ricerca 2019-21

Uno dei principali obiettivi dell’associazione A.I.LE. è quello di stimolare il mondo scientifico a comprendere i meccanismi della malattia HLH nei bambini e negli adulti, per poter raggiungere terapie risolutive e ridurre la mortalità dei pazienti.
Per questo motivo A.I.L.E ha individuato 3 aree tematiche fondamentali da cui partire per sostenere ricerche innovative, incoraggiare la collaborazione, coinvolgere le aziende farmaceutiche e favorire una comunità aperta alla ricerca.

CONOSCENZA DEL GENOTIPO/FENOTIPO

Dati scientifici emergenti suggeriscono che la Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH) può essere meglio definita da uno spettro continuo di malattie, causate da difetti ereditari e da stimolazioni immunitarie prolungate, piuttosto che essere classificata utilizzando la dicotomia “primaria”  e “secondaria”. Questa visione di un continuum di malattie è supportata dalla grande variabilità nella presentazione dell’HLH rispetto all’età. Si suppone infatti che le mutazioni che producono proteine non funzionanti siano responsabili dell’insorgenza della malattia in età precoce mentre mutazioni ipomorfe (proteine con bassa attività citotossica) potrebbero essere responsabili dell’insorgenza della malattia in età adulta. Tra questi due estremi esistono condizioni patologiche di malattia non comprese del tutto. In quest’ottica A.I.L.E. ritiene fondamentale che si chiariscano le basi dell’eterogeneità fenotipica nell’HLH e si determinino i fattori scatenanti, utilizzando tecniche di analisi genetiche innovative che possano fornire ulteriori elementi per le diagnosi molecolari, e che rivelino possibili nuovi meccanismi di predisposizione all’HLH. La conoscenza delle caratteristiche genetiche o i fattori di predisposizione potranno condurre a terapie innovative con il possibile utilizzo di approcci personalizzati. 

INDAGINI SUL SISTEMA IMMUNITARIO

La Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH) è una malattia che pone molte sfide alla medicina clinica per l’elevato tasso di mortalità. I meccanismi patologici che stanno alla base della malattia non sono ancora del tutto noti, ma sicuramente giocano un ruolo fondamentale la super attivazione delle cellule T e macrofagi e la successiva produzione di citochine proinfiammatorie, tra cui l’interferone gamma (INFγ). Sebbene l’infiammazione mediata dal INFγ sia una caratteristica significativa della Linfoistiocitosi Emofagocitica, il numero di possibili meccanismi che potenzialmente portano a infiammazione patologica sono probabilmente più numerosi e complessi. La comprensione dei meccanismi che portano all’infiammazione e alla sua risoluzione sono determinanti per poter intervenire con terapie mirate nelle malattie in cui la risposta immunitaria sia eccessiva. Studi scientifici sui meccanismi fondamentali sono risultati vincenti nell’identificare molecole in grado di inibire la risposta infiammatoria. A.I.L.E. favorisce quindi studi scientifici di tipo meccanicistico per la comprensione del sistema immunitario durante l’infiammazione e stimola la conoscenza per lo sviluppo di specifici inibitori dell’attivazione del sistema immunitario nell’HLH.

APPROCCI TERAPEUTICI E CURA

Gli sforzi della comunità scientifica atti a migliorare gli attuali trattamenti e a esplorare nuovi approcci terapeutici sono fortemente auspicati e sostenuti. In particolare l’associazione vuole stimolare la ricerca sul condizionamento a intensità ridotta per il trapianto di cellule ematopoietiche per l’HLH e deficienze immunitarie primarie, e favorire studi clinici prospettici per la valutazione dei trapianti di cellule ematopoietiche allogeniche. Inoltre, vuol farsi promotore di ricerche per la caratterizzazione di difetti genetici su modelli animali per lo sviluppo di nuovi strumenti diagnostici e l’utilizzo di queste conoscenze di base nella progettazione di studi internazionali di trattamento. Ed infine, si propone di stimolare programmi sulla terapia genetica che ha il potenziale di correggere le cause principali dell’HLH familiare.

Premio Mario Ricciardi

premio mario ricciardi

L’Associazione AILE Onlus bandisce 2 premi per il Migliore Articolo Scientifico, su tematiche concernenti la Linfoistiocitosi Emofagocitica, in memoria di Mario Ricciardi. A questo scopo, è indetta una procedura selettiva per l’attribuzione dei premi per due articoli scientifici pubblicati nel biennio 2018-2019. Si è dimostrato un evento molto partecipato e di alto profilo scientifico la prima edizione del premio. Un ringraziamento ai giovani ricercatori che hanno partecipato al bando per il loro prezioso contributo.

A.I.L.E. Association announces 2 awards for the Best Scientific Article, on issues concerning Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH), in memory of Mario Ricciardi.
A selective procedure for award two scientific articles published during the 2018-2019 is announced.
The first edition of the award to the memory of Mario Ricciardi proved to be a partecipated and higly scientific event.
We want to tank all the young researchers who participated in the call. 

VINCITORI

1° Classificato Dr. Canna Scott

Assistant Professor, Pediatric Rheumatology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburg, United States.

Weiss ES, Girard-Guyonvarc’h C, Holzinger D, de Jesus AA, Tariq Z, Picarsic J, Schiffrin EJ, Foell D, Grom AA, Ammann S, Ehl S, Hoshino T, Goldbach-Mansky R, Gabay C, Canna SW.
Interleukin-18 diagnostically distinguishes and pathogenically promotes human and murine macrophage activation syndrome. Blood. 2018 Mar 29;131(13):1442-1455.

Il mio gruppo, composto da medici e scienziati, vuole conoscere quali sono le cause dell’HLH, in modo da poter trattare meglio i pazienti. Difetti nell’eliminazione di cellule infette contribuiscono in modo determinante alla HLH, ma non rappresentano l’intera storia di ogni paziente HLH. Questo articolo è stato costruito sulla nostra precedente scoperta che le mutazioni nell’inflammasoma* NLRC4 causano iperinfiammazione e una concentrazione di IL-18 cronicamente elevata senza influire sulla capacità di eliminare cellule infette. Abbiamo prima esaminato pazienti affetti da forme inedite di HLH e da malattie infiammatorie e abbiamo scoperto che livelli molto elevati di IL-18 erano specifici per la sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS), una forma di HLH osservata nelle malattie reumatiche. Inoltre, abbiamo scoperto che, come negli esseri umani mutazioni nell’inflammasoma NLRC4-MAS prodotte in topi da laboratorio, risultano in un incremento dell’IL-18 spontaneo a partire dalla nascita. Sorprendentemente, questo IL-18 deriva dalle cellule intestinali degli animali. Usando un sistema diverso, abbiamo dimostrato che il solo incremento dell’IL-18 era ben tollerato, ma quando combinato con un innesco infiammatorio, portava ad una grave iperinfiammazione. Questi esperimenti contribuiscono a posizionare l’IL-18 a monte della MAS come una nuova causa di iperinfiammazione potenzialmente letale ma bersaglio di possibili terapie.

 

NdR: *Gli inflammasomi sono complessi di svariate proteine che si trovano disperse nel citoplasma di molte cellule del sistema immunitario innato e che sono responsabili dell’attivazione delle risposte infiammatorie.

As physicians and scientists, my group wants to know what causes HLH, so we can better treat patients. Defects in cell killing are important contributors to HLH, but they are not the whole story for every HLH patient. This manuscript builds on our previous discovery that mutations in the NLRC4 inflammasome cause hyperinflammation and chronically elevated IL-18 without affecting cell killing. We first looked at an unprecedented variety of HLH and inflammatory disease patients, and found that very high IL-18 levels were specific for Macrophage Activation Syndrome (MAS), a form of HLH seen in rheumatic diseases. Further, we found that, like NLRC4-MAS humans, mice with an NLRC4 mutation made excess IL-18 spontaneously starting at birth. Surprisingly, this IL-18 was derived from the animals’ intestinal cells. Using a different system, we demonstrated that IL-18 on its own was well-tolerated, but when combined with an inflammatory trigger, led to severe hyperinflammation. These experiments helped place IL-18 upstream of MAS as a new and targetable cause of life-threatening hyperinflammation.

Questo articolo ha dimostrato la capacità dell’interleuchina-18 (IL-18) circolante nel plasma di distinguere la sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS) da altri disturbi infiammatori come fHLH e HLH secondaria. Inoltre, che IL-18 non è solo un biomarcatore ma piuttosto un fattore di infiammazione e potenziale bersaglio terapeutico in pazienti con MAS.

 

 

2° Classificato Dr Chinn Ivan

Director, Immunogenetics Program, Texas Medical Center – Houston, United States

Chinn IK, Eckstein OS, Peckham-Gregory EC, Goldberg BR, Forbes LR, Nicholas SK, Mace EM, Vogel TP, Abhyankar HA, Diaz MI, Heslop HE, Krance RA, Martinez CA, Nguyen TC, Bashir DA, Goldman JR, Stray-Pedersen A, Pedroza LA, Poli MC, Aldave-Becerra JC, McGhee SA, Al-Herz W, Chamdin A, Coban-Akdemir ZH, Jhangiani SN, Muzny DM, Cao TN, Hong DN, Gibbs RA, Lupski JR, Orange JS, McClain KL, Allen CE. Genetic and mechanistic diversity in pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2018 Jul 5;132(1):89-100.

Il nostro studio evidenzia la potenziale utilità clinica di test genetici ampi per bambini con sintomi di infiammazione patologica. Abbiamo studiato 122 bambini etnicamente eterogenei che soddisfacevano i criteri HLH-2004. Dei 101 che sono stati sottoposti a test genetici, quasi la metà aveva avuto probabili spiegazioni genetiche per HLH, e tutti coloro che hanno avuto l’insorgenza della malattia prima di 1 anno di età, hanno presentato una diagnosi molecolare. Il sequenziamento dell’intero esoma a livello di ricerca di 48 bambini ha rivelato che l’eziologia genetica (per il 58% dei casi) non includeva semplicemente i geni HLH familiari tradizionali. Piuttosto, abbiamo scoperto una serie di meccanismi fisiopatologici che portano alla disfunzione immunitaria, comprese le malattie  da immuno-deficienza primarie sottostanti e l’attivazione immunitaria disregolata o la proliferazione. Queste diagnosi alternative possono essere acquisite solo tramite test di laboratorio e genetici ampliati. Criticamente, alcune di queste condizioni possono essere trattate con interventi mirati, mentre altre richiedono il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. In questo articolo abbiamo quindi dimostrato che la diagnosi di “HLH” identifica bambini con disregolazione immunitaria che è il punto finale comune di molte altre possibili malattie.

Our study highlights the potential clinical utility of broad genetic testing for children with symptoms of pathologic inflammation. We investigated 122 ethnically heterogenous children who fulfilled the HLH- 2004 criteria. Of the 101 who underwent genetic testing, nearly half had likely genetic explanations for HLH, and all who had disease onset before 1 year of age carried a molecular diagnosis. Research-level whole exome sequencing of 48 children revealed that genetic etiologies (for 58% of cases) did not merely encompass the traditional familial HLH genes. Rather, we uncovered a range of pathophysiological mechanisms leading to immune dysfunction, including underlying primary immunodeficiency diseases and dysregulated immune activation or proliferation. These alternate diagnoses can only be captured by expanded laboratory and genetic testing. Critically, some of these conditions can be treated with targeted interventions, while others require hematopoietic stem cell transplantation. We therefore demonstrate that diagnosis of “HLH” identifies children with immune dysregulation as a common endpoint from multiple potential etiologies.

Questo articolo riporta i risultati genetici in un gruppo numeroso di bambini con HLH, e indica che molti casi possono essere spiegati da mutazioni di geni diversi da quelli richiesti per la citotossicità dei linfociti quali PRF1,UNC13D,STX11,STXBP2,RAB27A, e LYST ma che portano alla disfunzione immunitaria della “HLH”

 

 

Articoli dei partecipanti

Bandi di ricerca

laboratorio

 

AILE SUPPORTO ALLA RICERCA 2020

L’Associazione Italiana Linfoisticitosi Emofagocitica (AILE), organizzazione no profit per la promozione ed il sostegno della ricerca scientifica nel trattamento della sindrome della Linfoisticitosi Emofagocitica (HLH), annuncia, insieme a Sobi s.r.l., affiliata italiana dell’azienda  farmaceutica svedese, impegnata nella cura di malattie immunologiche rare, la disponibilità di fondi per sostenere ricerche scientifiche innovative. Questa progettualità mira a sostenere progetti finalizzati a nuovi trattamenti per alleviare i sintomi della HLH. 

L’ area tematica, identificata tra le priorità di finanziamento, è quella del:

RIGETTO DEL TRAPIANTO ALLOGENICO di cellule staminali

Una descrizione completa delle priorità di finanziamento del AILE è disponibile qui (vedi Allegato A)

Fondi disponibili: i candidati possono richiedere fino a € 20.000 di costi diretti per 1 anno. È possibile estendere il finanziamento ad un secondo anno, grazie alla sponsorizzazione di SOBI per un ammontare di ulteriori € 25.000 previa verifica del raggiungimento degli obiettivi minimi dopo la valutazione dei risultati. Non sono ammessi costi indiretti.

Ammissibilità: Il responsabile del progetto (Principal Investigator, PI) deve possedere un contratto a tempo indeterminato o avere un contratto di almeno due anni rispetto alla data di sottomissione della proposta, con un ente Italiano. Questo programma di sovvenzioni sarà utile per le giovani ricercatori nelle prime fasi della loro carriera, o a ricercatori affermati in altre aree di ricerca che desiderano entrare nel campo della ricerca HLH o investigatori nel campo HLH che cercano finanziamenti per sostenere studi pilota in una nuova area di ricerca. HLH cerca di sostenere la ricerca innovativa, ad alto rischio / alto rendimento.

Valutazione e assegnazione del finanziamento: Le proposte di ricerca che soddisfano i requisiti tecnico-amministrativi saranno esaminate in base al merito scientifico da n.2 revisori scientifici selezionati da AILE con provata esperienza nel settore della ricerca, sulla base di criteri di COERENZA DELLA TEMATICA PROPOSTA RISPETTO AL TEMA DEL BANDO, ORIGINALITA’ e IMPATTO PROPOSTA, FATTIBILITA’ e CHIAREZZA DELLA PROPOSTA, secondo quanto di seguito indicato:  

 

  • Qualità del progetto di ricerca: fino a 40 punti

 

Merito scientifico e natura innovativa del progetto da un punto di vista nazionale ed internazionale rispetto allo stato dell’arte, metodologia adottata, focalizzazione e organicità del progetto.

 

  • Fattibilità e congruità del progetto: fino a 15 punti

 

Organizzazione del progetto riguardo agli obiettivi proposti, ai tempi ritenuti necessari per il completamento del progetto e alle risorse richieste, fattibilità intesa come capacità di realizzare il progetto.

 

  • Impatto del progetto: fino a 25 punti

 

Avanzamento della conoscenza scientifica e della ricerca rispetto alla tematica del bando, all’influenza dei risultati attesi rispetto alla diagnosi e cura dell’HLH e all’avanzamento dei metodi attuali di trattamento della problematica del rigetto del trapianto.

   

Al punteggio raggiunto si aggiungerà un punteggio fino a massimo 20 punti da parte di un comitato di revisione non scientifico di AILE che valuterà la pertinenza della proposta di ricerca ai bisogni espressi dalla comunità di pazienti affetti da HLH e alle possibili applicazioni in ambito clinico e farmaceutico.

Nel caso in cui le domande di finanziamento siano troppo numerose è previsto una pre-selezione basata sui criteri sopra descritti da parte di un comitato scientifico interno ad AILE.

Le decisioni definitive di finanziamento saranno comunicate al vincitore via mail e pubblicate sul sito dell’AILE.

Modalità di erogazione e monitoraggio del finanziamento: l’erogazione avverrà tramite bonifico bancario dopo la comunicazione del gruppo di ricerca vincitore del bando. L’erogazione non sarà nominativa ma a favore del dipartimento in cui opera il gruppo.  Al termine del primo anno di progetto sarà richiesta una relazione scritta per la verifica degli obiettivi e risultati raggiunti (milestones), finalizzata all’accertamento dei requisiti necessari per il finanziamento di un eventuale secondo anno.  Detta relazione dovrà contener anche indicazioni delle criticità incontrate e il piano progettuale per il prosieguo delle attività di ricerca.

 

Linee guida per le candidature: I gruppi interessati dovranno sottomettere il loro progetto di ricerca inviando la documentazione alla indicata mail (bandiricerca@aileonlus.eu) Le proposte complete sono limitate a un piano di ricerca di 5 pagine. Le istruzioni sono disponibili in allegato (FORMAT GRANT).  

 

La descrizione del bando le date di apertura e chiusura verranno pubblicato sul sito di AILE. 

Data apertura bando: 1 Settembre, ore 17: 00

Scadenza proposta completa: 30 Ottobre 2020, ore 17:00 

Si prega di rivolgere domande a bandiricerca@aileonlus.eu 

 

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