Cos’è l’ostruzione sinusoidale?

Come sappiamo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) rappresenta il trattamento di scelta in alcune patologie ematologiche, attraverso cui il midollo osseo di un individuo viene sostituito da quello di un donatore.  Negli anni questa procedura è diventata più sicura ma rimane un rischio non trascurabile di complicanze. Una di queste è chiamata sindrome da ostruzione sinusoidale o malattia veno-occlusiva (SOS / VOD), una complicanza seppur rara ma potenzialmente pericolosa per la vita del trapiantato. Le cellule colpite dalla sindrome sono quelle del fegato, l’organo la cui funzione principale è la disintossicazione dell’organismo da tossine, scorie e altri elementi nocivi.

Per comprendere appieno cosa succede in questa complicanza, dobbiamo ricordare l’organizzazione del fegato: esso è formato da una struttura complessa ad acini, composti da cellule chiamate epatociti che sono  in stretto contatto con vasi sanguigni, chiamati sinusoidi epatici o capillari sinusoidali (vedi figura). Questi capillari sono costituiti da cellule endoteliali discontinue che svolgono un ruolo nella filtrazione, nell’endocitosi e nella regolazione del flusso sanguigno nelle sinusoidi.

Da qualche anno è stato chiaramente stabilito che il primo cambiamento morfologico SOS/VOD si verifica nelle cellule endoteliali sinusoidali, con perdita dell’integrità della parete e ostruzione del capillare. Questo è alla base dello sviluppo dell’ipertensione portale post-sinusoidale responsabile della sindrome clinica (1).

 

Il ruolo della lesione endoteliale

Nell’articolo recentissimo pubblicato nel 2020 su Frontiers in Immunology, dal gruppo di Ematologia “L. and A. Seràgnoli”, della clinica universitaria del S. Orsola-Malpighi di Bologna, vengono riesaminate le cause della sindrome da ostruzione sinusoidale (SOS o VOD), l’aspetto clinico, i criteri diagnostici, i fattori di rischio, la profilassi e il trattamento della SOS/VOD dopo l’HSCT (2) presentate e discusse su pubblicazioni recenti. Analizzando i vari lavori sull’argomento, quindi, gli autori confermano il ruolo centrale della lesione endoteliale nella patogenesi che è causata probabilmente da diversi fattori come: i regimi di condizionamento (3), le citochine prodotte da tessuti danneggiati (4), i prodotti microbici endogeni che migrano attraverso barriere mucose danneggiate (5), farmaci usati durante il trapianto (come il G-CSF) o gli inibitori della calcineurina e il processo di attecchimento stesso del trapianto.

Incidenza

L’incidenza della sindrome da ostruzione sinusoidale è intorno al 10-15%, contro meno del 5% dopo trapianto allogenico con regime di condizionamento a intensità ridotta. Nella pubblicazione si menziona che l’incidenza è maggiore nei bambini che negli adulti, sebbene un’analisi retrospettiva di un’ampia coorte pediatrica italiana (6) abbia rilevato un’incidenza di circa il 2% sorprendentemente molto bassa. Questo potrebbe essere imputato a criteri di inclusione dei pazienti e/o procedure di trapianto e di applicazione di differenti criteri diagnostici utilizzati nei diversi centri pediatrici.

Ciò nondimeno rimane importante studiare questa complicanza visto l’elevato tasso di mortalità, causata della VOD/SOS che è del 22% e 35% a 100 giorni e 5 anni, rispettivamente.

Da un punto di vista clinico, gli autori riportano che l’European Society for Blood and Marrow Transplantation ha recentemente elaborato nuovi criteri diagnostici per bambini e per gli adulti che si basano su scale di classificazione della gravità della patologia correlate ai test di funzionalità epatica e renale che rilevano cambiamenti metabolici dinamici, insieme a parametri quali peso, la ritenzione di liquidi, edema, asciti, epatomegalia e ittero. L’ecografia risulta al momento il mezzo diagnostico più affidabile a supporto della diagnosi di VOD / SOS.

Un’altro aspetto considerato nell’articolo scientifico sono i biomarcatori per la diagnosi e/o la prevenzione sindrome da ostruzione sinusoidale; ve ne sono diversi tra cui marker dell’emostasi e della coagulazione (l’inibitore 1 dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) o di danno endoteliale (fattore di von Willebrand, trombomodulina), o marker di infiammazione (IL-6, IL-10). Al momento però la validità di questi biomarcatori è ancora oggetto di ricerca.

I fattori di rischio

Gli autori menzionano che i fattori di rischio di sviluppare la VOD / SOS sono generalmente correlati al paziente o al trapianto. Sicuramente l’età, malattia epatica preesistente, test di funzionalità epatica alterati, malattie ematologiche avanzate, talassemia da secondo trapianto e livello di ferritina e radiazioni addominali sono fattori di rischio riportati in letteratura dagli ultimi due decenni. La valutazione dei fattori di rischio deve ancora essere completata e necessita di un’ulteriore analisi approfondita per fornire una stima più precisa dell’entità di ciascun fattore di rischio.

Trattamenti

Tra i trattamenti farmacologici sono menzionate sia terapie di supporto che intensive oltre alla terapia specifica con defibrotide. Il defibrotide è l’unico farmaco registrato per il trattamento della VOD / SOS di tipo moderato o grave; è un farmaco il cui meccanismo d’azione non è ancora completamente compreso. Si pensa abbia effetti stabilizzanti e protettivi dell’endotelio da danni tossici, infiammatori e ischemici.

Oltre al defibrotide, vengono usati i corticosteroidi, sia negli adulti che in ambito pediatrico, anche se il loro uso deve essere attentamente considerato perchè è stato associato ad un aumentato rischio di infezioni.

Tra i trattamenti farmacologici utilizzati per prevenire VOD / SOS, gli autori menzionano l’eparina, l’antitrombina, la prostaglandina E1, la pentossifillina e acido ursodesossicolico. Purtroppo, tutti questi agenti hanno mostrato poca o nessuna efficacia o hanno causato tassi intollerabili di effetti collaterali avversi, a parte l’acido ursodesossicolico, che è raccomandato dalle linee guida britanniche nel trattamento profilattico della VOD/SOS.

Conclusioni

Nonostante gli avanzamenti fatti negli ultimi decenni, nuove ricerche dovranno migliorare la conoscenza scientifica di questa complicanza e trovare opportune soluzioni. Le prospettive future suggerite dagli autori riguardano sicuramente l’identificazione più accurata dei fattori di rischio, la definizione di nuovi criteri per la diagnosi e la classificazione della SOS / VOD, l’individuazione di potenziali biomarcatori e studi prospettici che valutino accuratamente la prevenzione della sindrome endoteliale con defibrotide.

 

 

Bibliografia

  1. Mohty M, Malard F, Abecassis M, Aerts E, Alaskar AS, Aljurf M, Arat M, Bader P, Baron F, Bazarbachi A, Blaise D, Ciceri F, Corbacioglu S, Dalle JH, Duarte RF, Fukuda T, Huynh A, Masszi T, Michallet M, Nagler A, NiChonghaile M, Pagluica T, Peters C, Petersen FB, Richardson PG, Ruutu T, Savani BN, Wallhult E, Yakoub-Agha I, Carreras E. Sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease: current situation and perspectives-a position statement from the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 2015 Jun;50(6):781-9.
  2. Bonifazi F, Barbato F, Ravaioli F, Sessa M, Defrancesco I, Arpinati M, Cavo M, Colecchia A. Diagnosis and Treatment of VOD/SOS After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Immunol. 2020 Apr 3;11:489.
  3. Zeng L, Jia L, Xu S, Yan Z, Ding S, Xu K. Vascular endothelium changes after conditioning in hematopoietic stem cell transplantation: role of cyclophosphamide and busulfan. Transplant Proc. 2010 Sep;42(7):2720-4.
  4. Palomo M, Diaz-Ricart M, Carbo C, Rovira M, Fernandez-Aviles F, Escolar G, Eissner G, Holler E, Carreras E. The release of soluble factors contributing to endothelial activation and damage after hematopoietic stem cell transplantation is not limited to the allogeneic setting and involves several pathogenic mechanisms. Biol Blood Marrow Transplant. 2009 May;15(5):537-46.
  5. Eissner G, Multhoff G, Holler E. Influence of bacterial endotoxin on the allogenicity of human endothelial cells. Bone Marrow Transplant. 1998 Jun;21(12):1286-8.
  6. Faraci M, Bertaina A, Luksch R, Calore E, Lanino E, Saglio F, Prete A, Menconi M, De Simone G, Tintori V, Cesaro S, Santarone S, Orofino MG, Locatelli F, Zecca M. Sinusoidal Obstruction Syndrome/Veno-Occlusive Disease after Autologous or Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Children: a retrospective study of the Italian Hematology-Oncology Association-Hematopoietic Stem Cell Transplantation Group. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Feb;25(2):313-320.

 

Ostruzione sinusoidale