L’incidenza dell’HLH
Uno dei maggiori problemi riguardanti la Linfoistiocitosi Emofagocitica è proprio quello di quantificare l’incidenza dell’HLH. Come tutti sanno l’incidenza è una relazione matematica utilizzata in epidemiologia per determinare quanti nuovi casi si registrano in un certo periodo di tempo.
Ci sono due modi per calcolare l’incidenza: il rischio incidente e il tasso di incidenza. Entrambi sono dei rapporti che hanno al numeratore il numero di nuovi casi osservati, ma differiscono nel denominatore.
Cos’è il rischio incidente?
Il rischio incidente infatti è per definizione il rapporto tra nuovi casi di malattia in un certo periodo di tempo / persone a rischio all‘inizio del periodo.
Un esempio è l’incidenza del morbillo registrato nel 2020 in Italia (2). Il rapporto tra 103 casi osservati nel 2017 / i 60 milioni di abitanti = 1,7 casi per milione di abitanti è il rischio incidente.
Cos’è il tasso di incidenza?
Il tasso di incidenza invece esprime il denominatore in termini di persone per unità di tempo, cioè il numero di soggetti seguiti per un’unità di tempo (un giorno, un mese, un anno, ecc.). È una misura di frequenza di nuovi casi di malattia in un determinato tempo.
Il calcolo viene eseguito come:
numero di nuovi casi durante un certo periodo di tempo / Tempo che ciascuna persona è osservata x il totale delle persone
Il tasso di incidenza è usato in studi di follow-up a lungo termine che mirano a stimare la mortalità, ogni partecipante allo studio può essere seguito o osservato per diversi anni. Si dice che una persona seguita per 5 anni senza sviluppare la malattia contribuisca con 5 anni/persona al follow-up.
Tornando all’esempio del morbillo il tasso di incidenza del morbillo in Italia stimato dall’Istituto superiore di Sanità è pari a 3,4x milioni di abitanti (2). Risulta palese in questo esempio che il rischio incidente sottovaluta in generale l’incidenza della malattia tenendo in considerazione solo le persone a rischio e non il tempo per cui ogni singola persona viene osservata.
Come è stato identificato il tasso di incidenza annuale dell’HLH in mancanza di studi mirati
Questo lungo preambolo serve a introdurre alcuni concetti che aiutano a comprendere meglio lo studio inglese oggetto del blog di questo mese.
L’articolo (1) di cui parliamo è pubblicato dal gruppo del Prof. Crooks IHR Biomedical Research Centre, dell’Università of Nottingham, il quale in assenza di studi mirati per determinare il tasso di incidenza annuale dell’HLH, ha utilizzato un approccio epidemiologico basato su dati collegati direttamente alla popolazione.
Per identificare le persone con diagnosi di HLH, i ricercatori inglesi hanno utilizzato i dati delle cartelle cliniche elettroniche di pazienti afferiti agli ospedali per cure primarie, secondarie e quelli dei registri di tumori, nonché le informazioni di mortalità presenti nei database Inglesi. I codici utilizzati sono: ICD10, D76.1, che in UK definiscono la Linfoistiocitosi Emofagocitica e D76.2, la Sindrome Emofagocitica. Il periodo di tempo considerato di raccolta dati è quello tra il 1° gennaio 2000 e il 31 dicembre 2016.
I risultati osservati dai ricercatori
I ricercatori hanno così individuato nel periodo 2000-2016, 214 pazienti con una diagnosi di HLH, di cui 173 (81%) sono stati identificati attraverso il ricovero in un ospedale con codice ICD10, D76.1 o D76.2, mentre altri 16 (7,5%) sono stati accertati attraverso gli stessi codici registrati nei loro certificati di morte.
I risultati mostrano che il tasso di incidenza dell’HLH annuale, corretto per età e sesso, è aumentato del doppio nel periodo considerato, passando da 1 a circa due per milione di abitanti.
Il tasso di incidenza più alto si è registrato nella classe di età inferiore a 1 anno (14,6 per milione) e ≥75 anni (2,2 per milione) e più bassa in quelli di età compresa tra 15 e 44 anni (0,8 per milione).
I risultati di sopravvivenza ad un anno mostrano una variazione in base all’età e al sesso dal 77% in quei pazienti di età inferiore a 15 anni, al 30% in quelli di età superiore ai 75 anni. Nei pazienti affetti da tumori ematologici, la sopravvivenza è stata più bassa rispetto ai pazienti senza malattie tumorali o reumatologiche.
Inoltre nel gruppo di pazienti considerati, circa il 50% era affetto da altre patologie o aveva recentemente avuto prescrizione di farmaci associati al trattamento della HLH. Le più comuni malattie associate, prima o al momento della diagnosi di HLH, sono state le neoplasie ematologiche, infezioni da virus Epstein Barr (EBV), Lupus Eritematoso (LES) e artrite sistemica giovanile idiopatica (SJIA).
Conclusioni
Riassumendo, i ricercatori inglesi hanno fornito per la prima volta una stima dell’incidenza della HLH, nei bambini e negli adulti (sia HLH primaria che secondaria) basandosi su informazioni contenute nelle cartelle cliniche elettroniche.
In 16 anni l’incidenza della HLH nella popolazione risulta raddoppiata. Le cause di questo ipotetico aumento sono da accertare, ma bisogna considerare che probabilmente questo aumento tiene conto dei miglioramenti diagnostici conseguiti nell’ultimo ventennio (per cui non sarebbero di fatto aumentati i casi, ma le diagnosi).
Sono stati inoltre identificati i fattori di rischio che comprendono: difetti nelle cellule T e NK, l’autoimmunità, le infezioni virali, l’immunosoppressione e tumori. Lo studio ha anche analizzato la sopravvivenza, fortemente compromessa in relazione all’età e alla presenza di patologie tumorali (Vedi figura)
Questo è un esempio di come la digitalizzazione dei dati clinici sia di grande aiuto nello stabilire incidenza e sopravvivenza di patologie poco conosciute. In Italia ci sono stati nel passato alcuni esempi di calcolo dell’incidenza soprattutto per la HLH familiare (3).
AILE auspica un prosieguo delle ricerche epidemiologiche nell’interesse di tutta la comunità di pazienti HLH.
Bibliografia
- West J, Card TR, Bishton MJ, Lanyon P, Ban L, Bythell M, Elliss-Brookes L, Manson JJ, Nanduri V, Rankin J, Tattersall RS, Crooks CJ . Incidence and survival of haemophagocytic lymphohistiocytosis: A population-based cohort study from England. J Intern Med. 2021
- https://www.epicentro.iss.it/morbillo/aggiornamenti
- Cetica V, Sieni E, Pende D, Danesino C, De Fusco C, Locatelli F, Micalizzi C, Putti MC, Biondi A, Fagioli F, Moretta L, Griffiths GM, Luzzatto L, Aricò M. Genetic predisposition to hemophagocytic lymphohistiocytosis: Report on 500 patients from the Italian registry. J Allergy Clin Immunol. 2016 Jan;137(1):188-196.e4.