Emapalumab nell’HLH ricorrente e progressiva

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Emapalumab è il primo farmaco approvato negli Stati Uniti per il trattamento della Linfoistiocitosi Emofagocitica o HLH, una malattia rara, iperinfiammatoria e pericolosa per la vita.

Il trial clinico di Emapalumab

Nel maggio del 2020 la prestigiosa rivista inglese “The new England Journal of Medicine”, pubblica i risultati di un trial clinico a cui hanno partecipato diversi gruppi di ricerca Italiani, condotti dal Prof. Locatelli dell’ospedale Bambin Gesù di Roma, e Americani diretti dal Prof. Jordan dell’ospedale pediatrico di Cincinnati (USA). Il trial aveva lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di Emapalumab (un anticorpo umano anti-interferone-γ) su pazienti in età pediatrica affetti da HLH familiare.
Il trial clinico è stato finanziato da NovImmune, la Biotech Svizzera attuale detentrice del brevetto, dalla Commissione Europea, e dall’agenzia americana del ClinicalTrials.gov.

Perché un nuovo trial?

La necessità di implementare un nuovo trial clinico trae origine dal fatto che in quelli condotti in precedenza dalla Histiocyte Society americana (denominati HLH-94 e HLH-2004) su pazienti con HLH primaria, le percentuali di risposta ai trattamenti a 2 mesi erano state del 59% e 51%, rispettivamente. Questi trattamenti che utilizzano glucocorticoidi e l’etoposide, con o senza ciclosporina, rappresentano attualmente la terapia convenzionale di condizionamento che precede il trapianto che però soffre purtroppo di una significativa mortalità (intorno al 40%).

Inoltre, la somministrazione di etoposide in pazienti con una riacutizzazione della malattia aumenta il rischio di effetti tossici e quindi della letalità di fatto escludendo questi pazienti da approcci terapeutici efficaci. L’idea di questo nuovo trial è stata quindi di valutare, in pazienti che presentavano una ricaduta della malattia o con nuove diagnosi di HLH, l’effetto di Emapalumab (sia in termini di efficacia che di sicurezza), e di confrontarlo con la terapia convenzionale basata sull’etoposide.

Le fasi del trial di Emapalumab

Il trial di fase 2-3 viene identificato con il codice NI-0501-04. Ventisette pazienti già trattati e sette con una nuova diagnosi di HLH sono stati inclusi nel trial che prevedeva come obiettivo finale la valutazione dell’effetto dell’anticorpo a 8 settimane (ridotto a 4 settimane se le condizioni del paziente consentivano il trapianto di cellule staminali ematopoietiche) e poi a 12 mesi dopo il trapianto.

I risultati a 8 settimane di trattamento con Emapalumab di pazienti in riacutizzazione, hanno mostrato che il 26% non aveva più sintomi di HLH, il 30% era in remissione parziale e il 7% mostrava un miglioramento della malattia. Sui pazienti con nuova diagnosi trattati con Emapalumab, sono stati invece riscontrati assenza di sintomi, una remissione parziale e un miglioramento della malattia con percentuali rispettivamente del 21%, 32% e 12%.

La sicurezza del trattamento valutata a 12 settimane ha mostrato due soli eventi avversi gravi correlati a Emapalumab. L’articolo conclude che il farmaco biologico è efficace per i pazienti con HLH primaria e che può essere utilizzato con successo nei casi di HLH ricorrente.

Le contestazioni mosse al trial

Qualche mese dopo la stessa rivista, ha pubblicato un secondo articolo, firmato dal Dr Jan-Inge Henter dell’Istituto Karolinska di Stoccolma nonché consulente della SOBI, che invece mette in luce alcune criticità del lavoro precedente pubblicato dal gruppo del Prof. Locatelli.

In particolare, viene evidenziato che i risultati non sono in realtà sufficienti a sostenere l’efficacia del Emapalumab in quanto, soltanto 14 pazienti (41%) sui 34 inclusi nel trial sono sopravvissuti senza terapie aggiuntive, mentre nella terapia convenzionale la sopravvivenza è del 61%.
Altra contestazione mossa al trial clinico riguarda i risultati sui pazienti con HLH in recrudescenza le cui manifestazioni cliniche sono valutate troppo lievi se confrontate con quelle del trial HLH-2004.

La necessità di proseguire nella ricerca scientifica

Nonostante la discussione scientifica nata dalla pubblicazione dei risultati del trial, emerge in primo luogo l’urgente necessità di approcci terapeuti innovativi per i pazienti con HLH per i quali le terapie convenzionali hanno purtroppo fallito.
Lo studio condotto dal gruppo di Italiani sugli effetti di Emapalumab è appunto un tentativo di soddisfare questa esigenza.

Dall’altro, appare evidente che occorre sostenere e potenziare la ricerca su nuovi approcci terapeutici per poter valutare con certezza la loro efficacia.
È comunque un segno positivo che la ricerca stia andando avanti speditamente su questo e, grazie a questo trial, si è dimostrata l’importanza di bloccare la via dell’IFNγ come target terapeutico nella HLH primaria.
Inoltre l’Emapalumab (chiamato commercialmente Gamifant®), è stato approvato dalla FDA degli Stati Uniti per pazienti adulti e pediatrici con HLH refrattaria, ricorrente o progressiva.

Fonti

Locatelli F, Jordan MB, Allen C, Cesaro S, Rizzari C, Rao A, Degar B, Garrington TP, Sevilla J, Putti MC, Fagioli F, Ahlmann M, Dapena Diaz JL, Henry M, De Benedetti F, Grom A, Lapeyre G, Jacqmin P, Ballabio M, de Min C. Emapalumab in Children with Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. N Engl J Med. 2020 May 7;382(19):1811-1822.

Henter JI, von Bahr Greenwood T, Bergsten E. Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):596-598.

Jordan MB, Locatelli F. Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Reply. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):598-599.

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