Terapie CAR-T e possibili complicazioni – una manifestazione clinica di HLH

Che cosa sono le terapie CAR-T?

Nel 2019 l’AIFA, l’agenzia Italiana per il farmaco, ha autorizzato una nuova terapia in pazienti affetti da una particolare forma di leucemia quella linfoblastica acuta/refrattaria, chiamata CAR-T dall’acronimo inglese “Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapies“, ovvero “Terapie
a base di cellule T esprimenti un Recettore Chimerico per l’antigene”. Queste terapie consistono nella modificazione genetica di linfociti T isolati dal paziente e nella loro re-infusione per attivare la risposta del sistema immunitario contro la malattia. Le CAR-T rientrano tra le cosiddette terapie avanzate nel campo della biotecnologia cellulare e molecolare. Sono considerate terapie geniche, poiché agiscono attraverso l’inserzione di materiale genetico all’interno delle cellule dell’organismo umano.

Le fasi delle terapie CAR-T

Le terapie CAR-T sono procedure complesse, che coinvolgono specifiche figure professionali e sono articolate in più fasi:

  1. Il prelievo delle cellule T dal sangue del paziente;
  2. L’ingegnerizzazione genetica dei linfociti T che vengono modificati geneticamente per poter riconoscere le cellule tumorali e poterle cosi eliminare;
  3. Il trattamento chemioterapico per permettere ai linfociti T modificati di espandersi e attivarsi nell’organismo;
  4. L’ infusione delle cellule CAR-T nel paziente, con un procedimento simile a una trasfusione di sangue.

Gli studi clinici e i rischi

Gli studi clinici che si sono susseguiti a partire dal 2012, data della prima somministrazione di questa terapia negli USA, hanno dimostrato l’efficacia della terapia registrando nell’81% dei pazienti trattati con la terapia CAR-T una remissione completa della leucemia
linfoblastica acuta e refrattaria e il mantenimento dello stato di remissione a distanza di un anno dal trattamento nel 76% dei pazienti.
Tuttavia l’utilizzo delle terapie CAR-T è associato al rischio di alcuni eventi avversi come la riduzione dei linfociti B e degli anticorpi, effetti neurologici e la cosiddetta Sindrome da Rilascio di Citochine (l’acronimo inglese è CRS: Cytokine Release Syndrome).

La CRS in seguito alle terapie CAR-T

La CRS si sviluppa in seguito all’attivazione delle cellule CAR-T nell’organismo ed è caratterizzata da una infiammazione sistemica incontrollata simile alla HLH che si verifica nel 40-90% dei pazienti trattati con CAR-T. Nell’1% dei pazienti la CRS può evolvere in forme gravi di HLH, tanto da essere indicata con un acronimo specifico: carHLH. La sovrapposizione delle manifestazioni cliniche tra CRS e carHLH rimane una sfida diagnostica a tutt’oggi irrisolta (2).

I fattori associati allo sviluppo di carHLH non sono stati ancora identificati ma l’esperienza acquisita in questi anni ha dimostrato che le complicanze della CAR-T possono essere fatali e che gli approcci utilizzati per il trattamento della CRS possono differire da quello della
carHLH.

 

Lo studio sui fattori di rischio di carHLH

La pubblicazione nella rivista Blood del gruppo del Dr. Shah del centro per la ricerca sul cancro, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, (USA) (1), fornisce un’analisi completa della carHLH come variante della CRS, grazie alla esperienza acquisita
dal gruppo nell’utilizzo cellule CAR T CD22/4-1BB per pazienti con leucemia linfoblastica acuta. Attraverso un’analisi retrospettiva di un trial clinico di fase 1, i ricercatori sono stati in grado di caratterizzare e identificare i fattori di rischio di carHLH.

Lo sviluppo della CRS è stato identificato, utilizzando la scala di severità pubblicata precedentemente (3), in un gruppo di 59 pazienti sottoposti al trattamento CAR-T.

I dati riportati nell’articolo dimostrano che la CRS si verifica nella maggioranza dei casi sottoposti alla terapia CAR-T (88% dei casi), mentre la CarHLH si osserva nella metà dei pazienti che sviluppano la CRS.
Da un punto di vista diagnostico i pazienti affetti da CarHLH, hanno livelli di transaminasi epatica incrementata, iperbilirubinemia, ipofibrinogenemia, ipertrigliceridemia, un aumento della lattato deidrogenasi, neutropenia e occasionalmente emofagocitosi.

Per avere una maggior chiarezza sui meccanismi che portano allo sviluppo della carHLH, i ricercatori hanno condotto un’analisi del profilo delle citochine espresse durante l’iper-infiammazione provocata dalla CRS, utilizzando il sequenziamento delle molecole di RNA estratte dai globuli bianchi.

I risultati suggeriscono che i meccanismi che conducono allo sviluppo della carHLH sono associati rapporto non equilibrato tra il numero di cellule Natural Killer e le cellule T al momento della pre-infusione e quello presente nel midollo osseo. Il trattamento con CAR-T amplifica ulteriormente lo squilibrio attraverso l’espansione delle cellule T modificate con CAR. Inoltre la carHLH che si sviluppa in seguito alla CAR-T mostra manifestazioni cliniche e un profilo di risposta immunitaria che si sovrappongono con le caratteristiche dell’HLH secondaria.

Conclusioni

In conclusione questo articolo ha evidenziato che la carHLH può essere considerata una variante tardiva della CRS, da tenere monitorata dato che può avere complicazioni fatali per il paziente.

Questo potrà consentire lo sviluppo di protocolli terapeutici migliorati all’interno dei quali trattare o prevenire la tossicità indotta dalla iper-infiammazione.

Bibliografia

  1. Lichtenstein DA, Schischlik F, Shao L, Steinberg SM, Yates B, Wang HW, Wang Y, Inglefield J, Dulau-Florea A, Ceppi F, Hermida LC, Stringaris K, Dunham K, Homan P, Jailwala P, Mirazee J, Robinson W, Chisholm KM, Yuan C, Stetler-Stevenson M, Ombrello AK, Jin J, Fry TJ, Taylor N, Highfill SL, Jin P, Gardner RA, Shalabi H, Ruppin E, Stroncek DF, Shah NN. Characterization of HLH-like manifestations as a CRS variant in patients receiving CD22 CAR T cells. Blood. 2021 Dec 16;138(24):2469-2484.
  2. Sandler RD, Tattersall RS, Schoemans H, Greco R, Badoglio M, Labopin M, Alexander T, Kirgizov K, Rovira M, Saif M, Saccardi R, Delgado J, Peric Z, Koenecke C, Penack O, Basak G, Snowden JA. Diagnosis and Management of Secondary HLH/MAS Following HSCT and CAR-T Cell Therapy in Adults; A Review of the Literature and a Survey of Practice Within EBMT Centres on Behalf of the Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and Transplant Complications Working Party (TCWP). Front Immunol. 2020 Mar 31;11:524.
  3. Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome [published correction appears in Blood. 2015 Aug 20;126(8):1048.