La Dr. ssa Bracaglia lavora presso la Divisione di Reumatologia, Ospedale pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma, Italia. L’articolo proposto per la competizione il Miglior Articolo Scientifico si intitola “The interferon-gamma pathway is selectively upregulated in the liver of patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis.”
Dr. ssa Bracaglia co-autrice insieme alla Dr.ssa Prencipe di questo lavoro riportano uno studio sull’attivazione del pathway dell’INFγ nel fegato e sangue di pazienti affetti da HLH secondaria.
Le forme primarie e secondarie di HLH condividono alcuni tratti clinici e biochimici, ma la patogenesi è differente e le cause che portano all’insorgenza delle forme secondarie non sono ancora del tutto chiare e i meccanismi molecolari richiedono ulteriori studi. Gli autori intendono fornire nuovi dati su questo e partono nel loro studio dall’osservazione che l’alta produzione di INFγ ha un ruolo chiave ormai dimostrato da molti lavori nell’iper-infiammazione di tutte le forme di HLH, così come pure è comune il coinvolgimento del fegato, che si osserva nel 90-98% dei pazienti con manifestazioni differenti, sebbene questo non sia considerato un criterio diagnostico. Per approfondire questo argomento gli autori non vanno solo a vedere i livelli di interferone e citochine nel sangue e nel fegato, ma guardano anche ai geni che esprimono queste proteine e ai meccanismi molecolari che portano al loro accumulo andando a studiare l’RNA dei pazienti. Cioè vedono se i geni responsabili della produzione di INFγ e quelli indotti dall’ INFγ sono attivi o no (accesi o spenti) nel fegato di due pazienti con HLH secondaria e coinvolgimento del fegato e uno affetto da MAS e nelle cellule del sangue degli stessi.
Le autrici partono dall’osservazione che il fegato di questi pazienti presenta infiltrazione di cellule T positive al CD8, che è stato proposto come marcatore biochimico per distinguere difetti del fegato causati da cause sconosciute con cause etiologiche note, come infiammazione, processi autoimmuni, malattie metaboliche e soprattutto proprio l’HLH sia primaria che secondaria. È inoltre noto che cellule CD8+ sono la fonte di INFγ. Andando quindi a guardare i geni responsabili della loro sintesi e quelli indotti proprio dall’interferone, gli autori trovano che questi sono marcatamente più espressi (più attivi) nel fegato dei pazienti rispetto ai controlli, dimostrando che questo è un mediatore del danno osservato in questo organo. Gli autori dimostrano anche che oltre all’ INFγ sono attivi in questi pazienti anche altri geni che funzionano a valle e identificano per questi geni dei valori soglia che permettono di stabilire se il livello di attivazione è “patologico” o no e questi sono specifici proprio per il fegato. Gli autori trovano che questa attivazione selettiva e marcata del pathway dell’I INFγ è presente nel fegato dei pazienti studiati che tuttavia non presentano sintomi sistemici e non mostrano altre caratteristiche di HLH nel sangue periferico: infatti l’espressione dell’ INFγ in questi pazienti è limitata agli organi target, in accordo anche con altri studi che mostrano una variabilità dei livelli di INFg nei pazienti HLH. Da notare tuttavia che gli autori comunque trovano che anche in assenza di sintomi sistemici, di anomalie delle cellule del sangue e fibrinogeno, i livelli di INFγ e geni correlati sono più alti rispetto ai controlli sani. Nel sangue periferico gli autori trovano una maggiore espressione di geni che funzionano a valle dell’ INFγ coinvolti sempre nella risposta infiammatoria come la produzione delle citochine CXCL9 e nell’aumentare i livelli di ferritina. Gli autori dunque ipotizzano che l’ INFγ venga sequestrato dal fegato malato e questo porta all’attivazione di altri processi a valle nel sangue. Sulla base di questi dati gli autori propongono che la valutazione dei livelli di espressione dei geni coinvolti nel pathway dell’INFγ così come dei livelli di citochina CXCL9 nel sangue possano diventare diagnostici in pazienti con sospetta HLH che però non rispecchiano pienamente i criteri diagnostici classici. È possibile che questo criterio sia utile anche a differenziare le HLH con coinvolgimento del fegato da epatiti acute con altre cause. I risultati presentati possono avere anche rilevanza terapeutica, poiché suggeriscono che l’ INFγ possa essere un target terapeutico sia per le HLH primarie che secondarie, anche quelle con solo coinvolgimento del fegato e MAS da testare nei trial dell’Emapalumab.
Articolo
Prencipe G, Bracaglia C, Caiello I, Pascarella A, Francalanci P, Pardeo M, et al. (2019). The interferon-gamma pathway is selectively upregulated in the liver of patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. PLoS ONE 14(12): e0226043.