Un meccanismo di rinforzo del segnale nelle cellule dendritiche scatena l’iperinfiammazione nella HLH
La linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) è una malattia infiammatoria sistemica rara e potenzialmente fatale, caratterizzata da una massiva iperattivazione del sistema immunitario innato e adattativo. Al centro della sua patogenesi vi è una risposta infiammatoria incontrollata, guidata da cellule della linea macrofagica e dendritica e accompagnata da livelli elevati di citochine infiammatorie, che causano danni multiorgano.
Negli ultimi decenni, la comprensione dei meccanismi alla base della HLH ha fatto significativi progressi. Le forme familiari (fHLH) sono state associate a mutazioni genetiche che compromettono la funzione citotossica delle cellule NK e T, impedendo l’eliminazione efficace di cellule infette o tumorali. Questo difetto porta a una persistente attivazione delle cellule mieloidi e al rilascio eccessivo di mediatori pro-infiammatori. Meccanismi simili si riscontrano anche nelle forme secondarie (sHLH), scatenate da infezioni, neoplasie ematologiche o solide, e malattie autoimmuni.
Tuttavia, i dettagli molecolari della segnalazione intracellulare che conduce all’iperattivazione di monociti e cellule dendritiche — e quindi all’instaurarsi del fenotipo HLH — sono rimasti a lungo inesplorati. Fino a oggi.
Il complesso CARD11-BCL10-MALT1: un nodo chiave dell’infiammazione
Un ruolo chiave in questo contesto è svolto da un complesso proteico intracellulare costituito da CARD11 (Caspase Recruitment Domain-containing protein 11), BCL10 (B cell lymphoma 10), e MALT1 (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue lymphoma translocation protein 1), noto collettivamente come complesso CBM.
Questo complesso è un mediatore fondamentale dell’attivazione di NF-κB, un fattore di trascrizione che promuove l’espressione di numerosi geni infiammatori.
La sua attivazione è nota soprattutto nelle cellule T e B, in risposta alla stimolazione antigenica tramite i rispettivi recettori (TCR e BCR). CARD11 è generalmente
presente in forma inattiva. Solo a seguito di modificazioni post-traduzionali, come la fosforilazione, essa può assemblarsi con BCL10 e MALT1 per formare il complesso CBM e attivare la cascata di segnalazione infiammatoria.
CARD11 e HLH: evidenze da mutazioni attivanti
Uno studio pubblicato nel 2024 dal gruppo del Dr. Ruland (Centro Tedesco per la Ricerca sulle Infezioni, Monaco) su PNAS ha dimostrato che mutazioni germinali che determinano l’attivazione costitutiva di CARD11 possono avere effetti profondamente patologici.
In precedenza associate a linfomi, tali mutazioni sono state ora collegate allo sviluppo di HLH, specialmente in pazienti oncologici che mostrano una predisposizione all’iperinfiammazione in risposta a infezioni ricorrenti.
I ricercatori si sono dunque interrogati sul possibile ruolo diretto di CARD11 nella linea monocitica e dendritica nell’innesco e mantenimento della risposta infiammatoria tipica della HLH.
CARD11 costitutivamente attiva nelle cellule dendritiche scatena HLH nei topi
Attraverso modelli murini geneticamente modificati, in cui CARD11 è costitutivamente attiva solo nelle cellule dendritiche, è stata osservata l’insorgenza di una sindrome iperinfiammatoria grave, con penetranza completa ed esito letale.
Il fenotipo murino rispecchia fedelmente la presentazione clinica e molecolare della HLH umana.
In particolare, è stato dimostrato che l’attività enzimatica aberrante di MALT1 — attivata da CARD11 — è responsabile della produzione autonoma e incontrollata di citochine pro-infiammatorie, contribuendo direttamente alla cascata infiammatoria tipica della HLH.
Prospettive terapeutiche: MALT1 come bersaglio nella HLH
Questi risultati rappresentano un avanzamento fondamentale nella comprensione della patogenesi molecolare della HLH. Lo studio evidenzia come un segnale anomalo nelle cellule dendritiche, mediato dal complesso CARD11-BCL10-MALT1, sia sufficiente a scatenare la malattia.
L’inibizione mirata dell’attività enzimatica di MALT1 emerge come una potenziale strategia terapeutica per il controllo dell’infiammazione incontrollata nella HLH, specialmente nei pazienti con attivazione aberrante del complesso CBM.
In un panorama clinico in cui le opzioni di trattamento sono limitate e la prognosi spesso severa, questa scoperta apre nuove prospettive per terapie mirate e personalizzate nella HLH.
Bibliografia
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Bertin J, Wang L, Guo Y, et al.
CARD11 and CARD14 are novel caspase recruitment domain (CARD)/membrane-associated guanylate kinase (MAGUK) family members that interact with BCL10 and activate NF-kappa B.
The Journal of Biological Chemistry. 2001; 276(15):11877-11882.
👉 Leggi l’articolo su PubMed -
Isay SE, Vornholz L, Schnalzger T, et al.
Enforced CARD11/MALT1 signaling in dendritic cells triggers hemophagocytic lymphohistiocytosis.
Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). 2024; 121(51):e2413162121.
👉 Leggi l’articolo su PNAS
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