Nel 2018, nel Regno Unito, è nata una collaborazione clinica con un obiettivo preciso: ridurre la mortalità associata alla Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH). In questo contesto si sviluppa HiHASC (Hyperinflammation and HLH Across Speciality Collaboration), una rete multidisciplinare di specialisti – ematologi, reumatologi, internisti, immunologi e altri professionisti – impegnata nella diagnosi e nella gestione dell’HLH e delle sindromi iperinfiammatorie.
Il progetto, partito con 12 membri, oggi riunisce circa 200 specialisti che si incontrano ogni due mesi, online o in presenza, per condividere esperienze cliniche e migliorare la gestione della malattia. HiHASC ha un sito web dedicato, ospitato da HistioUK, con cui AILE collabora attivamente.
Premesse: le difficoltà nella diagnosi dell’HLH
La letteratura scientifica più recente sottolinea che l’esordio dell’HLH è spesso multi-sistemico e aspecifico, rendendo difficile una diagnosi precoce. Febbre persistente, citopenia, alterazioni della coagulazione, rash cutanei e disfunzione multiorgano possono essere facilmente attribuiti ad altre condizioni.
Negli adulti, questa complessità diagnostica è particolarmente critica: la mortalità resta elevata a causa della scarsa consapevolezza clinica e dei ritardi nell’inizio delle terapie adeguate. Diventa quindi fondamentale standardizzare i criteri diagnostici, migliorando l’accesso a percorsi specialistici anche in contesti non altamente specializzati. Inoltre, è importante distinguere tra forme primarie (genetiche) – più rare ma presenti anche in età adulta – e forme secondarie (reattive), più frequenti e spesso correlate a infezioni, neoplasie o malattie autoimmuni.
Missione e approccio del progetto HiHASC
Tra il 2019 e il 2022, il gruppo HiHASC ha lavorato per sviluppare linee guida semplici, chiare e accessibili, in grado di facilitare il riconoscimento dell’HLH nell’adulto. Dopo un’approfondita revisione della letteratura e un ampio confronto clinico, è stato redatto un documento condiviso e aggiornato, corredato da un algoritmo decisionale pratico per orientare i medici anche in assenza di specializzazione.
Le linee guida: il modello delle “3 F”
Le linee guida HiHASC sono rivolte a tutti i professionisti sanitari che gestiscono pazienti adulti (>16 anni) con sospetta HLH. Il percorso diagnostico si basa sul modello delle 3 F:
| Fase | Elemento | Significato clinico |
|---|---|---|
| 1 | Fever – Febbre | Segnale precoce e frequente di HLH |
| 2 | Falling blood counts – Calo delle conte ematiche | Citopenia che richiede attenzione immediata |
| 3 | Ferritin – Ferritina elevata | Biomarcatore chiave per sospetto diagnostico |
- Identificazione dei tre segnali chiave (febbre, citopenia, ferritina elevata) per sospettare HLH.
- Valutazione della probabilità diagnostica tramite biomarcatori (ferritina, trigliceridi, fibrinogeno, sCD25) e punteggio HScore, validato anche in terapia intensiva.
- Ricerca della causa scatenante e valutazione della gravità della malattia con indagini mirate.
Approccio diagnostico globale
L’HLH può manifestarsi acutamente, simulando una sepsi, oppure con sintomi più sfumati e progressivi. In entrambi i casi, la diagnosi può essere mancata se non si mantiene un alto sospetto clinico. Le linee guida raccomandano di:
-
Monitorare costantemente l’evoluzione clinica;
-
Favorire la discussione multidisciplinare tra reumatologi, infettivologi, ematologi e intensivisti;
-
Effettuare un’anamnesi completa (oncologica, autoimmune, infettiva, familiare, vaccinazioni);
-
Completare la valutazione con esame obiettivo accurato e indagini di laboratorio/strumentali.
L’HScore rimane lo strumento più validato nella popolazione adulta. L’unico parametro invasivo è la ricerca di emofagocitosi tissutale, che tuttavia ha un peso limitato nel punteggio e non è né necessario né specifico.
Identificare la causa dell’HLH
Tra i fattori scatenanti più comuni figurano virus (Epstein-Barr, herpes viruses), batteri, parassiti o funghi. Negli adulti, è fondamentale escludere la presenza di neoplasie – ad esempio linfomi – tramite imaging accurato.
In alcuni adulti possono emergere mutazioni parziali in geni associati all’HLH familiare (PRF1, MUNC13-4, STXBP2), con perdita incompleta della funzione genica. Un’indagine scientifica recente ha riscontrato mutazioni parziali nel 14% dei pazienti adulti con HLH, spiegando forme genetiche a esordio tardivo.
Conclusioni
Le linee guida HiHASC, pubblicate su The Lancet Rheumatology nel 2024, rappresentano un progresso decisivo nella diagnosi precoce e nella gestione dell’HLH negli adulti. Offrono un approccio pratico, basato sull’evidenza, e possono essere adottate anche da medici non specialisti per favorire diagnosi tempestive e trattamenti mirati.
Pur nate nel Regno Unito, hanno valore internazionale, rappresentando un modello replicabile in altri sistemi sanitari, incluso quello italiano.
Bibliografia
-
Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al.
Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014;66(9):2613–2620.
https://doi.org/10.1002/art.38690 -
Zhang K, Jordan MB, Marsh RA, et al.
Hypomorphic mutations in PRF1, MUNC134, and STXBP2 are associated with adultonset familial HLH. Blood. 2011;118(22):5794–5798.
https://doi.org/10.1182/blood-2011-07-370148 -
Cox MF, Mackenzie S, Low R, Brown M, Sanchez E, Carr A, Carpenter B, Bishton M, Duncombe A, Akpabio A, Kulasekararaj A, Sin FE, Jones A, Kavirayani A, Sen ES, Quick V, Dulay GS, Clark S, Bauchmuller K, Tattersall RS, Manson JJ; HiHASC group. Diagnosis and investigation of suspected haemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: 2023 Hyperinflammation and HLH Across Speciality Collaboration (HiHASC) consensus guideline. Lancet Rheumatol. 2024 Jan;6(1):e51–e62.
https://doi.org/10.1016/S2665-9913(23)00311-0