HLH dell’adulto: il punto della situazione

Nel post di gennaio del blog di AILE abbiamo approfondito le manifestazioni cliniche, le strategie diagnostiche e le opzioni terapeutiche relative alle forme secondarie di HLH (Linfoistiocitosi Emofagocitica). È emerso come, nell’adulto, questa sindrome insorga prevalentemente in associazione a patologie sottostanti, quali neoplasie o malattie autoimmuni e infiammatorie.

Se nelle forme familiari pediatriche il ruolo delle alterazioni genetiche è ormai ben definito, nell’HLH dell’adulto resta ancora da chiarire quale sia il reale impatto di specifiche varianti genetiche sulla patogenesi e, soprattutto, sulla gravità della malattia.

Per rispondere a questo interrogativo, nel 2024 il French HLH Study Group ha pubblicato uno studio sul Journal of Allergy and Clinical Immunology (1). L’obiettivo della ricerca è indagare l’associazione tra HLH dell’adulto e varianti nei geni classicamente correlati alle forme familiari, per comprendere se il background genetico possa influenzare la severità clinica e la risposta al trattamento.

Disegno dello studio: criteri e analisi

Il gruppo di studio ha selezionato 195 pazienti con diagnosi di HLH secondaria (178 adulti, 6 adolescenti e 11 bambini), definita secondo i criteri HLH-2004 e le raccomandazioni del gruppo di esperti francesi (2).

I ricercatori hanno analizzato dati clinici e biologici, fattori scatenanti (infezioni, neoplasie, patologie infiammatorie/autoimmuni), trattamenti somministrati ed esiti (refrattarietà alla terapia, recidive, ricoveri in terapia intensiva e mortalità). Per affinare la probabilità diagnostica è stato utilizzato l’HScore (3), considerato più accurato rispetto ai soli criteri HLH-2004 nel contesto delle forme secondarie.

Analisi genetica e sequenziamento

Centotrenta pazienti sono stati sottoposti ad analisi genetica tramite target resequencing, una tecnica di Next Generation Sequencing (NGS) che permette l’analisi approfondita con elevata profondità di copertura.

Sono stati studiati otto geni chiave coinvolti nella funzione citotossica dei linfociti T e NK:

• Geni HLH-correlati: PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, RAB27A, LYST.

• Geni per malattie linfoproliferative legate al cromosoma X: SH2D1A/SAP e BIRC4/XIAP.

Questa analisi ha permesso di esaminare 15615 esoni con una copertura del 100%, identificando le varianti genetiche significative correlate alla sindrome.

Risultati della ricerca sull’HLH dell’adulto

Dall’analisi dei dati clinici sono emersi alcuni punti fondamentali:

1. Nessun paziente presentava una storia familiare di HLH.
2. L’età media di insorgenza si attesta intorno ai 50 anni.
3. I principali fattori scatenanti risultano essere patologie neoplastiche (37%), malattie autoimmuni/infiammatorie (25,4%) o casi idiopatici.

Il “carico genetico” e la severità della malattia

Sono state identificate 34 varianti in 71 alleli, presenti nel 43,1% dei pazienti. La mutazione più frequente è risultata la PRF1 A91V.

L’aspetto più rilevante dello studio è l’evidenza statistica: il “carico genetico” di varianti correlate all’HLH è proporzionale a un decorso clinico più aggressivo. La presenza di almeno un allele mutato, e in particolare il numero complessivo di alleli alterati, rappresentano fattori significativamente correlati a una maggiore severità e a una ridotta risposta al trattamento farmacologico (corticosteroidi ed etoposide).

Conclusioni: l’importanza del test genetico

Questo studio chiarisce che, anche nelle forme definite “secondarie”, il background genetico gioca un ruolo determinante nell’HLH dell’adulto.

La presenza di varianti genetiche, pur in assenza di una storia familiare, si associa a una maggiore probabilità di refrattarietà terapeutica. Poiché la refrattarietà rappresenta un campanello d’allarme per i clinici, integrare le indagini genetiche nel percorso diagnostico potrebbe migliorare sensibilmente la definizione della prognosi e la gestione personalizzata dei pazienti affetti da HLH.

Bibliografia

1. Bloch C, Jais JP, Gil M, et al. Severe adult hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLHa) correlates with HLH-related gene variants. J Allergy Clin Immunol. 2024;153(1):256-264.
2. La Rosée P, Horne A, Hines M, et al. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood. 2019;133(23):2465-2477.
3. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014;66(9):2613-2620.