HLH associata a tumori: il punto della situazione

La Linfoistiocitosi Emofagocitica associata a tumori (Tumor-associated HLH, T-HLH) richiede particolare attenzione a causa della sua prognosi spesso sfavorevole.
Si tratta di una condizione altamente aggressiva, caratterizzata da una risposta infiammatoria incontrollata, che necessita di un riconoscimento e di un intervento tempestivi.

Comprendere i meccanismi che collegano lo sviluppo dei tumori all’insorgenza della HLH è fondamentale per migliorare le strategie diagnostiche e terapeutiche.
In un recente articolo¹, la dott.ssa Adi Zoref-Lorenz, vincitrice del premio “Mario Ricciardi” ed. 2021, analizza in modo approfondito la complessità diagnostica e terapeutica della HLH associata a neoplasie, mettendo in evidenza le principali sfide cliniche ancora aperte.

Manifestazioni cliniche della HLH associata a tumori

La HLH associata a tumori, in particolare a neoplasie ematologiche, rappresenta una delle sfide più complesse in ambito diagnostico e terapeutico.
La T-HLH condivide numerose caratteristiche cliniche con la forma familiare (F-HLH), tra cui:

• febbre persistente

• citopenie

• splenomegalia (spesso accompagnata da epatomegalia)

• elevati livelli di ferritina sierica

Nonostante queste somiglianze, il grado di sovrapposizione fisiopatologica tra le due forme non è ancora completamente chiarito.

A differenza della F-HLH, causata da mutazioni genetiche ereditarie che compromettono la funzione citotossica delle cellule immunitarie, l’eziologia della T-HLH rimane poco definita. Non è noto se questa condizione derivi da una predisposizione genetica del paziente, da caratteristiche intrinseche del tumore o da una combinazione di entrambi i fattori.

Un ulteriore aspetto critico riguarda il ruolo dell’attivazione delle cellule T e della produzione di IFN-γ. Non è chiaro se queste rappresentino una risposta immunitaria aberrante simile a quella osservata nella F-HLH o se siano il risultato della capacità del tumore di riprodurre un quadro clinico simile all’HLH attraverso l’infiltrazione dei tessuti.

A differenza di altre forme secondarie di HLH, la T-HLH non è generalmente associata a fattori scatenanti noti al momento della diagnosi, come l’infezione da EBV. Tuttavia, durante il trattamento chemioterapico, le infezioni sono frequenti, probabilmente a causa dell’immunosoppressione indotta dalle terapie. Questo può favorire una risposta infiammatoria inefficace e deregolata, contribuendo allo sviluppo o al peggioramento della HLH.

Le analogie patogenetiche tra F-HLH e T-HLH suggeriscono la possibilità di strategie terapeutiche personalizzate. Tuttavia, i trattamenti tradizionalmente utilizzati nella F-HLH — come corticosteroidi, etoposide e ciclosporina — possono risultare insufficienti nel controllare l’iperinfiammazione sostenuta dal tumore o indotta dai trattamenti oncologici.
Diventa quindi essenziale identificare le differenze chiave tra le due forme per sviluppare approcci terapeutici più mirati ed efficaci.

Diagnosi della HLH nei tumori

La diagnosi di HLH si basa sulla valutazione di parametri clinici e di laboratorio che riflettono lo stato di iperinfiammazione sistemica, riassunti nei criteri diagnostici HLH-2004. Tuttavia, questi criteri sono stati standardizzati per la F-HLH e non specificamente validati per la T-HLH.

Non a caso, prima della loro applicazione è necessario escludere la presenza di una neoplasia, rendendo incerta la loro utilità in questo contesto clinico.

Nel 2014 è stato proposto un nuovo strumento diagnostico, l’HScore², seguito nel 2022 dall’Optimized HLH inflammatory (OHi) index³, sviluppato specificamente per la HLH innescata dai tumori. Quest’ultimo sembra essere in grado di identificare uno spettro più ampio di condizioni iperinfiammatorie HLH-correlate nei pazienti oncologici.

Recentemente, in ambito pediatrico, è emersa l’importanza della caratterizzazione fenotipica delle cellule T nella diagnosi dell’iperinfiammazione. In particolare, è stata identificata una sottopopolazione di cellule T che esprime elevati livelli di marcatori di attivazione (CD38 e HLA-DR), riscontrata in diverse forme di HLH secondaria, inclusa la T-HLH.
Questo approccio potrebbe rappresentare un utile marker diagnostico aggiuntivo, soprattutto per distinguere la HLH dalla sepsi.

Terapie della HLH associata a tumori

Le strategie terapeutiche per la T-HLH sono tuttora in gran parte empiriche e spesso derivate dai protocolli utilizzati per la F-HLH. È tuttavia possibile distinguere tre principali contesti clinici:

1. forme precoci
2. forme associate alla chemioterapia
3. forme che insorgono come complicanza dell’immunoterapia, in particolare dei trattamenti con cellule CAR-T

Nei tumori ematologici altamente aggressivi, come i linfomi a cellule T o Natural Killer, la HLH può rappresentare la prima manifestazione clinica della malattia. In questi casi, il trattamento di prima linea prevede l’uso di corticosteroidi (come il desametasone) associati a terapie antitumorali specifiche, con l’aggiunta di etoposide e immunoglobuline.

La HLH può inoltre insorgere come complicanza durante il trattamento oncologico, soprattutto in presenza di infezioni favorite dall’immunosoppressione. Questa condizione, definita “HLH durante la chemioterapia”, viene generalmente trattata con corticosteroidi e immunoglobuline endovena.
L’uso dell’etoposide deve essere attentamente bilanciato, al fine di consentire il recupero della funzione midollare e la ricostituzione del sistema immunitario.

Infine, le sindromi da rilascio di citochine associate alle terapie CAR-T possono essere gestite mediante anticorpi monoclonali come il tocilizumab, in associazione a corticosteroidi nei casi refrattari. In situazioni selezionate, può essere aggiunto anakinra, antagonista del recettore dell’IL-1, per un controllo più efficace dell’infiammazione.

Prospettive future di ricerca

Nella complessa gestione della HLH associata a tumori, la ricerca riveste un ruolo cruciale. È prioritario chiarire i meccanismi fisiopatologici alla base della T-HLH, al fine di comprendere meglio l’interazione tra sistema immunitario, tumore e terapie oncologiche.

Parallelamente, è fondamentale migliorare gli strumenti diagnostici attualmente disponibili, attraverso una validazione rigorosa e appropriata in popolazioni di pazienti eterogenee, per garantire un’identificazione più precoce e accurata della malattia.

Infine, solo attraverso collaborazioni internazionali e la conduzione di studi clinici prospettici e randomizzati sarà possibile individuare nuove strategie terapeutiche mirate, in grado di controllare efficacemente l’iperinfiammazione senza compromettere il trattamento del tumore sottostante.
Questi sforzi rappresentano un passaggio essenziale per migliorare la prognosi e la qualità di vita dei pazienti affetti da T-HLH.

Bibliografia

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