La sindrome linfoproliferativa di tipo 2 associata al cromosoma X (XLP-2)

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Esistono due sindromi rare che, da un punto di vista genetico, non sono delle vere Linfoistiocitosi Emofagocitiche (HLH),ma che ne condividono le caratteristiche cliniche. Esse appartengono alle malattie Linfoproliferative X-correlate (XLP): la XLP-1, e la XLP2 causate da mutazioni rispettivamente nel gene SH2D1A, e nel gene XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis protein). Entrambi i geni sono localizzati nel cromosoma X per cui solo i maschi sono malati e le donne che hanno una sola copia dell’allele mutato sono, di solito, asintomatiche. Le due sindromi sono caratterizzate da una risposta immunitaria inadeguata all’infezione del virus Epstein-Barr (EBV), o del cytomegalovirus (CMV).

In questo blog mi soffermerò nella descrizione del deficit di XIAP (XLP-2) che colpisce gli individui maschi con sintomi particolarmente gravi, anche nei primi mesi di vita. Le manifestazioni cliniche più frequenti sono HLH (54%), splenomegalia (=ingrossamento della milza) (57%) e una infiammazione dell’intestino (=Inflamatory Bowl Disease (IBD) (26%). L’EBV è molto spesso il fattore scatenante dell’HLH (in oltre il 60% dei casi), ma l’HLH può svilupparsi nel corso dell’infezione virale da CMV o herpesvirus 6 umano (HHV-6) o anche in assenza di un agente infettivo documentato. È importante sottolineare che tutti i sintomi possono verificarsi indipendentemente l’uno dall’altro. L’HLH è spesso grave e può essere fatale nei maschi che presentano mononucleosi infettiva fulminante associata a infezione primaria da EBV. Gli episodi di splenomegalia si verificano in assenza di HLH sistemica e di solito sono associati a febbre e citopenia. In molti casi, la splenomegalia è la presentazione clinica iniziale della malattia. La XPL-2, chiamata anche “deficit di XIAP” è associata ad un esito letale in oltre il 20% dei casi e l’unico trattamento curativo è sottoporre il paziente ad un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Tuttavia, l’HSCT è stato inizialmente associato a una prognosi sfavorevole che però, in seguito al condizionamento ad intensità ridotta, sembra essere migliorata.

I progressi scientifici degli ultimi anni, rivelano un ruolo chiave per XIAP nell’immunità innata (il tipo di immunità più antica da un punto di vista evolutivo) e nella regolazione dell’infiammazione (immunità adattativa, basata sulla espansione dei linfociti T) . Per meglio capire il meccanismo immunologico in cui XIAP è coinvolto descriverò brevemente cosa succede nei soggetti sani, dove le risposte immunitarie innate e adattive sono efficienti. Nella immunità adattativa, XIAP impedisce ai linfociti T attivati di andare incontro alla cosidetta “morte programmata” consentendo la loro sopravvivenza ed espansione. XIAP partecipa inoltre all’immunità innata permettendo il corretto funzionionamento dei “recettori sensoriali” dei prodotti derivati da batteri e funghi, che allertano l’organismo della presenza di patogeni. Nei pazienti con deficit di XIAP, le risposte innate e adattive sono compromesse, portando all’accumulo di agenti patogeni infettivi e alla successiva attivazione incontrollata della risposta infiammatoria, che non è adeguatamente regolata in assenza di XIAP. In questo contesto, vi è un accumulo di citochine pro-infiammatorie come TNF-alfa, IL-1beta e IL-18 e un aumento della morte cellulare di linfociti, cellule mieloidi e possibilmente altri tipi di cellule. Ciò si traduce in un ambiente infiammatorio cronico elevato che porta a splenomegalia, IBD e HLH. NF-alfa e IL-18 sembrano essere importanti citochine associate alla malattia, quindi possono rappresentare potenziali bersagli terapeutici per l’inibizione dell’infiammazione. Purtroppo al momento rimangono ancora domande aperte, le cui risposte forniranno senza dubbio una
migliore comprensione delle immunodeficienze associate a disturbi infiammatori e, si spera, suggeriranno potenziali terapie risolutive a ridotta tossicità.

Articolo
Latour S, Aguilar C. XIAP deficiency syndrome in humans. Semin Cell Dev Biol. 2015;39:115–123. doi:10.1016/j.semcdb.2015.01.015

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